L’histamine

Rémy Honoré

il y a 2 ans

Les neurotransmetteurs comme l’histamine, l’acétylcholine, la sérotonine, la dopamine et la noradrénaline/adrénaline/(norépinéphrine/épinéphrine) agissent comme des neuromodulateurs dans le système nerveux central. Ils jouent un rôle dans des comportements complexes des fonctions cognitives telles que l’apprentissage et la formation de la mémoire, ainsi que des processus homéostatiques fondamentaux tels que les émotions, le sommeil, le désir sexuel et l’alimentation.

➠ Fonctions de l’histamine

L’histamine est un médiateur chimique bien connue pour son rôle dans la régulation des réponses inflammatoires et immunitaires (IgE) en tant que neuromédiateur libéré par les globules blancs.

Formée à partir de l’acide aminé essentiel L-histidine, l’histamine est également un neurotransmetteur impliqué dans plusieurs fonctions physiologiques telles que :
– l’éveil
– la contraction des muscles lisses (asthme bronchique),
– la réponse au stress et les comportements agressifs,
– l’appétit, y compris sexuel,
– le contrôle de la fonction sexuelle et du plaisir,
– l’apprentissage et la mémoire,
– l’humeur et l’énergie,
– la sécrétion d’acide gastrique et la digestion
– la thermorégulation,
– l’homéostasie des fluides,
– etc,
🔗 Physiol Rev 2008 – Histamine in the nervous system

La première classe de médicaments contre l’anxiété et la dépression était d’ailleurs des antihistaminiques. L’histamine est un puissant neurotransmetteur excitateur. Dans le cerveau, l’histamine favorise l’éveil via l’activation des récepteurs H₁, tandis que l’administration d’antagonistes des récepteurs H₁ favorise le sommeil. De nombreux médicaments ciblent le système histaminergiques et ont une action anti-histaminique anti-H₁ tels que l’hydroxyzine (Atarax), le somnifère la doxylamine (Donormyl), les sirops antitussifs comme l’oxomémazine (Toplexil), ou encore des antidépresseurs de première génération comme l’amitriptyline (Laroxyl). L’histamine joue un rôle important dans le cycle veille-sommeil, pendant le sommeil paradoxal et non paradoxal.

L’histamine est ainsi le principal neuromodulateur favorisant l’éveil et le maintien de la vigilance, et son activité peut conduire à l’excitation cérébrale, l’activation du système nerveux sympathique avec la libération d’hormones du stress par l’hypophyse, et des autres neurotransmetteurs tels que l’acétylcholine, le glutamate, la dopamine et la noradrénaline.

L’activation de la signalisation de l’histamine améliore la consolidation et la récupération de la mémoire. Même longtemps après avoir appris et oublié, il peut encore restaurer la récupération des souvenirs oubliés.
🔗 Sleep Med Rev. 2011 – Histamine in the regulation of wakefulness

Le système histaminergique joue un rôle important en tant que système de réponse au danger, et la libération d’histamine est augmentée dans des conditions extrêmes telles que la déshydratation ou l’hypoglycémie ou par une variété de facteurs de stress, ce qui lui confère un rôle important comme promoteur de l’anxiété. L’activation des récepteurs H1 de l’histamine entraîne une libération concentration-dépendante de calcium à partir des réserves internes et une augmentation concentration-dépendante de la libération de glutamate, qui nécessite alors davantage de GABA.
L’histamine a généralement des effets excitateurs sur les neurones cibles, mais, les neurones à histamine peuvent également libérer le neurotransmetteur inhibiteur GABA. La recherche suggère que le GABA agit contre l’histamine, comme un « frein » chimique empêchant un état d’éveil trop intense.
🔗 J Pharmacol Sci. 2018 – Histamine elicits glutamate release from cultured astrocytes
🔗 Neuron. 2015 – Wakefulness Is Governed by GABA and Histamine Cotransmission

➥ Les récepteurs de l’histamine

L’histamine est qui amine agit également comme un neurotransmetteur dans le cerveau via quatre sous-types de récepteurs de l’histamine (H1_R–H_4R). Trois des quatre récepteurs connus de l’histamine et leur liaison aux récepteurs NMDA du glutamate remplissent de multiples fonctions cérébrales, notamment le contrôle de l’excitabilité et de la plasticité. Les actions médiées par les récepteurs H1 et H2 sont principalement excitatrices ; les récepteurs H3 agissent comme auto- et hétérorécepteurs inhibiteurs. La définition des récepteurs à l’histamine H2R par Sir James Black et son groupe a révolutionné le traitement des ulcères d’estomac avec le développement de médicament anti-h2 depuis délaissés par les médiccaments IPP. Des taux élevés de H1R et H2R sont observés dans les biopsies endoscopiques de personnes souffrant d’allergie alimentaire et du syndrome du côlon irritable. L’histamine peut inhiber sa propre libération à partir des récepteurs H3R. Les H1-H3R sont exprimés en abondance dans le cerveau tandis que les H4R sont exprimés principalement dans les tissus périphériques.

Les mastocytes (un type de globule blanc) jouent un rôle fondamental dans l’immunité et les réponses allergiques en périphérie ainsi que dans le SNC, où ils peuvent agir comme gardiens aux interfaces entre les systèmes nerveux et immunitaire. Dans les tissus conjonctifs périphériques, près des vaisseaux sanguins et dans la muqueuse entérique, ils stockent et libèrent de l’histamine et d’autres molécules de signalisation en réponse à l’exposition à l’antigène et à d’autres conditions pathologiques associées aux lésions tissulaires, à l’inflammation et à l’auto-immunité. Les mastocytes peuvent pénétrer rapidement dans le cerveau, en particulier dans des conditions pathologiques.

De nombreuses preuves remarquablement cohérentes soutiennent le rôle de l’histamine cérébrale dans la prise alimentaire et le métabolisme énergétique. Les traitements augmentant l’histamine centrale, tels que la charge intracérébroventriculaire avec le précurseur histidine, ou l’application d’antagonistes H3R, suppriment la prise alimentaire et diminuent l’apport calorique, le poids corporel et les triglycérides plasmatiques chez les rongeurs et les primates. En revanche, l’application d’α-FMH ou d’antagonistes H1R augmente la prise alimentaire.

➥ Dégradation de l’histamine

Deux enzymes différentes sont responsables de son inactivation, à savoir :
– la diamine oxydase (DAO) pour l’histamine ingérée,
– l’histamine N-méthyltransférase (HNMT) qui dégrade l’histamine cérébrale qui est SAMe-dépendante.

La diamine oxydase (DAO) est la principale enzyme de dégradation de l’histamine dans les tissus périphériques (intestin, tissus conjonctifs), qui convertit directement l’histamine en acide imidazoleacétique. L’activité de la DAO dans le cerveau est négligeable dans les conditions basales, mais lorsque HNMT est inhibé, elle peut représenter une voie de sauvetage pour la production d’acide imidazoleacétique, un agoniste efficace du récepteur GABA _A.

L’histamine N-méthyltransférase (HNMT) est largement exprimée dans divers organes dont le foie, les reins et le cerveau. Ainsi, l’inactivation de l’histamine par la HNMT est la seule voie bien connue pour l’arrêt de l’action de neurotransmission dans le SNC des mammifères. L’histamine N-méthyltransférase (HNMT) catalyse le transfert d’un groupe méthyle de la S-adénosyl-L-méthionine à l’histamine, produisant de la N-méthylhistamine et de la S-adénosyl-L-homocystéine. L’HMNT est d’une importance cruciale pour le maintien des processus neurologiques.

Des études cliniques ont suggéré que des polymorphismes du gène HNMT, entrainant une altération de son expression, sont associés à plusieurs troubles neuro-psychiatriques. Récemment, Heidari et al. ont rapporté que deux nouvelles mutations du gène HNMT humain (G179A et T632C) altèrent son activité enzymatique, entraînant une déficience intellectuelle. L’histamine agit comme un neuromodulateur clé dans le système nerveux en développement. Ainsi, dans l’état embryonnaire du cerveau de rat en développement, le niveau maximal de concentration d’histamine coïncide avec la période où la différenciation neuronale a lieu dans plusieurs régions du cerveau.
Les perturbations du métabolisme de l’histamine ont été liées à plusieurs maladies, à savoir l’asthme, l’hyperréactivité bronchique, l’hyperactivité de la vessie (énurésie, incontinence), les troubles neurologiques. Le déficit en histamine N-méthyltransférase est ainsi associé à des comportements agressifs et à un retard mental.
🔗 Sci Rep. 2017 – Histamine N-methyltransferase regulates aggression and the sleep-wake cycle
🔗 Int J Mol Sci. 2019 – Histamine N-Methyltransferase in the Brain
🔗 Hum Mol Genet. 2015 – Mutations in the histamine N-methyltransferase gene, HNMT, are associated with nonsyndromic autosomal recessive intellectual disability

Le donneur de méthyle permettant la réaction est la SAM-e (S-adénosyl-L-méthionine) qui nécessite comme point de départ pour sa synthèse l’acide aminé essentiel méthionine et de l’ATP (magnésium-vitamines B).

Une activité HNMT réduite peut aussi être la cause d’un déficit de recyclage de la methionine ou un déficit d’apport en methionine par rapport aux besoins physiologiques, et entraîne des formes chroniques d’histaminose cérébrale. Ainsi certains médicaments bloquent ou diminuent l’activité de l’histamine N-méthyl transférase augmentant les taux d’histamine cérébrale comme :
– la chloroquine (Nivaquine, antipaludéen))
– l’hydroxychloroquine (Plaquenil, utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde, le lupus)
– la pyriméthamine (Malocide, antiprotozoaire utilisé dans la toxoplasmose)

La glycine inhibe une sous-population de neurones histaminergiques.

➥ Le syndrome d’intolérance à l’histamine (histaminose)

Le syndrome d’intolérance à l’histamine (histaminose) se traduit par un déséquilibre entre production et dégradation, avec accumulation d’histamine circulante. Les symptômes sont nombreux et touchent plusieurs fonctions comme :
– le système nerveux : maux de tête, fatigue, insomnie, irritabilité
– la peau/le système vasculaire : urticaire, démangeaisons, rougeurs, bouffées de chaleur
– le système cardiovasculaire : palpitations, fluctuations de la pression
– le système digestif : nausées, douleurs abdominales, diarrhée

🍽️ Les aliments riches en histamine

De nombreux aliments sont riches en histamine, comme les fromages fermentés type parmesan. L’histamine, molécule présente dans tous les aliments, qu’ils soient d’origine animale ou végétale, dit « histamine exogène ». Les aliments hautement fermentés, anciens ou mal conservés contiennent souvent de fortes quantités d’histamine : poissons (thon, maquereau, sardine, anchois), charcuteries (salami, jambon sec), fromages affinés, vins, choucroute, kimchi, etc. tandis que les aliments frais et peu transformés, consommés rapidement, sont souvent mieux tolérés : fruits à faible histamine (pommes, poires, pêches), légumes frais (courgettes, carottes), viandes fraîches (poulet, dinde, bœuf), poisson très frais non fermenté, riz, quinoa, huiles neutres, tisanes

➥ Polymorphisme génétique, médicaments et carences

Des études antérieures ont montré l’implication d’un polymorphisme génétique impliquée dans une synthèse anormale (déficitaire ou augmentée) ou d’une dégradation anormale, dans plusieurs troubles neurologiques, indiquant l’importance du développement de médicaments ciblant le système cérébral de l’histamine. Une mutation avec perte de fonction du gène de l’ histidine décarboxylase, l’enzyme essentielle à la production d’histamine, est associée au syndrome de Tourette.
La réduction de la concentration d’histamine dans le liquide céphalo-rachidien a été observée chez les patients atteints de narcolepsie. Il a également été constaté que le potentiel de liaison aux récepteurs H₁R était diminué chez les patients souffrant de dépression et de schizophrénie via la tomographie par émission de positrons.

Plusieurs troubles et maladies sont associés à des taux insuffisants en histamine :
– le ralentissement cognitif,
– les troubles de l’éveil
– les vertiges,
– les crises épileptiques
– les migraines

Plusieurs troubles et maladies sont associés à de fort taux d’histamine et des taux anormaux d’autres neurotransmetteurs :
– l’autisme
– le TDAH
– l’anxiété chronique
– l’hyperactivité de la vessie
– la cystite interstitielle
– l’endométriose
– la fibromyalgie
– la mastocytose systémique
– MICI (maladie de Crohn, rectocolite)
– le Covid long
– etc.

Si déficit HNMT ➜ soutien via SAMe, B12, acide folique, choline. Attention à la charge en méthyle chez les individus COMT lent (liens avec l’anxiété possible).
Chez la femme, les oestrogènes augmentent l’histamine tandis que la progestérone fait l’inverse.

➥ Le lien entre l’histamine et la sérotonine

① Les émotions

Dans le « Journal of Neuroscience », le chercheurs ont établit clairement un lien entre l’histamine, l’inflammation et le risque accru de dépression. Les chercheurs ont aussi constaté que lorsque les niveaux d’histamine sont élevés, la capacité de certains médicaments sérotoninergiques à augmenter normalement la sérotonine cérébrale est perturbée. La régulation des niveaux d’histamine cérébrale régulait également les niveaux de sérotonine.
🔗 J Neurosci. 2021 – Inflammation-Induced Histamine Impairs the Capacity of Escitalopram to Increase Hippocampal Extracellular Serotonin
🔗 Biomolecules. 2021 – The Histaminergic System in Neuropsychiatric Disorders

② Le désir sexuel et l’orgasme

Les mécanismes sous-jacents à l’excitation généralisée sont complexes et impliquent de nombreux circuits cérébraux. Les voies ascendantes comportent cinq systèmes neurochimiques majeurs qui contribuent à l’éveil du cerveau antérieur, à savoir ceux signalés par la noradrénaline, la dopamine, la sérotonine, l’acétylcholine et l’histamine, tandis que le rôle du glutamate est moins largement reconnu. L’utilisation clinique généralisée des antagonistes H2 pour le traitement de l’ulcère gastroduodénal a été associée à des cas d’impuissance. L’histamine est une amine vasoactive produite de manière endogène dans de nombreux organes, y compris le pénis. Alors que l’histamine et la dopamine favorisent l’émission/éjaculation séminale, il est reconnu que la sérotonine est inhibitrice.
🔗 Brain Behav. 2019 – Neuroanatomy and function of human sexual behavior: A neglected or unknown issue?
🔗 Int Braz J Urol. 2023 – Dapoxetine and premature ejaculation

L’histamine est également connue comme un neuromodulateur, car elle régule la libération d’autres neurotransmetteurs, comme l’acétylcholine, la noradrénaline et la sérotonine.

➠ Potentiel thérapeutique

L’histidine est l’acide aminé essentiel à la synthèse d’histamine.
Les poissons gras constituent une excellente source de nutriments, notamment des protéines, des vitamines, des minéraux salés et des acides gras polyinsaturés, et sont directement associées à des micro-organismes (Photobacterium phosphoreum et Raoultella planticola) qui possèdent de l’histidine décarboxylase (HDC) favorisant la formation d’histamine à partir de l’histidine. L’enzyme histidine décarboxylase utilise le phosphate de pyridoxal (PLP) comme cofacteur pour produire de l’histamine à partir de l’acide aminé essentiel histidine. Une carence en vitamine D et magnésium peut entraîner de faibles taux sériques de calcium et de phosphate en raison d’une perte rénale et d’une malabsorption intestinale, et entrainer une carence en phosphate de pyridoxal (B6 activée).

La N-acétyl-leucine (Tanganil) est biodisponible par voie orale et est utilisée en France pour le traitement des vertiges et des symptômes vertigineux depuis plus de 50 ans (Kaya et al., 2021).
Récemment, des études ont rapporté que le traitement avec la N-acétyl-L-leucine, un dérivé acétylé de la leucine, un acide aminé, atténue la mort neuronale et la neuroinflammation dans le tissu cortical des souris suite à des lésions cérébrales traumatiques induit par un impact cortical contrôlé (Hegdekar et al., 2021). La N-acétyl-leucine est non toxique et aucun effet secondaire grave n’a été signalé.
🔗 Neurology. 2023 – Efficacy and Safety of N-Acetyl-l-Leucine in Children and Adults With GM2 Gangliosidoses
🔗 Cerebellum. 2023 – The Effect of N-Acetyl-DL-Leucine on Neurological Symptoms in a Patient with Ataxia-Telangiectasia: a Case Study
🔗 J Neurol. 2022 – Efficacy and safety of N-acetyl-L-leucine in Niemann-Pick disease type C
🔗 Sci Rep. 2021 – N-Acetyl-L-leucine improves functional recovery and attenuates cortical cell death and neuroinflammation after traumatic brain injury in mice
🔗 JAMA Netw Open. 2021 – Safety and Efficacy of Acetyl-DL-Leucine in Certain Types of Cerebellar Ataxia: The ALCAT Randomized Clinical Crossover Trial

La betahistine (Betaserc) est un analogue structurel de l’histamine qui est prescrit pour le traitement des troubles vestibulaires tels que la maladie de Ménière et le traitement symptomatique des vertiges pourrait potentiellement être utilisé dans d’autres pathologies de carence de synthèse en histamine comme la syndrome de Tourette, la maladie d’Alzheimer ou encore les cancers. Il est ainsi important de souligner que l’histamine est capable d’améliorer les thérapies anti-tumorales conventionnelles dans différents types de cancer, soutenant la justification de l’utilisation de la thérapie combinée avec l’histamine en milieu clinique.

Le modafinil (Mododial) est un médicament utilisé pour traiter l’hypersomnolence de la narcolepsie, et le modafinil est un médicament candidat pour la prise en charge des troubles de l’autisme en augmentant la libération d’histamine. Les neuro-stimulants sont utilisés pour accélérer les processus physiques et mentaux grâce à l’augmentation de l’éveil et de la mémoire. Le modafinil est l’un des neurostimulants ayant un effet potentiel pour le traitement du syndrome neurologique post-COVID.
🔗 J Neuroimmune Pharmacol. 2023 – Modafinil Improves Autism-like Behavior in Rats by Reducing Neuroinflammation
🔗 American Journal of Psychiatry Residents’ Journal Volume 17, Issue 4. 2022 – Modafinil: A Review and Its Potential Use in the Treatment of Long COVID Fatigue and Neurocognitive Deficits

La vortioxétine (Brintellix) est un nouvel antidépresseur, différent des antidépresseurs de la famille des ISRS, qui montre des effets pro-cognitifs en agissant sur les taux d’histamine (et peut être d’autres neuromédiateurs).
🔗 Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2016 – Histamine may contribute to vortioxetine’s procognitive effects; possibly through an orexigenic mechanism

👉 L’histamine en résumé

L’histamine est un neurotransmetteur du système nerveux et une molécule de signalisation dans l’intestin, la peau et le système immunitaire. L’histamine cérébrale est un neurotransmetteur très important qui régule diverses fonctions physiologiques capitales au niveau du système nerveux central, notamment le contrôle du comportement, les rythmes biologiques, le poids corporel, le métabolisme énergétique, la thermorégulation, l’équilibre hydrique, le stress, l’éveil, les émotions, l’inflammation, la sécrétion d’acide gastrique et la neuromodulation. Des études approfondies ont montré l’implication du système nerveux histaminergique dans le fonctionnement cognitif, et ces preuves suggèrent que le dysfonctionnement du système nerveux histaminergique pourrait jouer un rôle causal dans divers troubles neurologiques ou troubles neuropsychiatriques. La régulation à la hausse ou la baisse de la synthèse de l’histamine cérébrale et/ou la régulation à la hausse ou à la baisse de sa dégradation pourrait avoir un potentiel thérapeutique. De nombreux médicaments anxiolytiques et antidépresseurs de 1ère génération ont une action sédative antihistaminique.

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